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La ciencia tras la cura del VIH: El paciente de Düsseldorf y el segundo paciente de Berlín
Viernes, 29 de noviembre de 2024, a las 12:21
Gabriela Zambrano, docente investigador de la Universidad Central del Ecuador (UCE) y profesora de posgrado de la Pontificia Universidad Católica del Ecuador (PUCE).
Esta información fue obtenida gracias a autorización del symposium de AIDS Society Capítulo Alemania, como objetivo contar la historia científica, pero también muy personal de una persona curada del VIH (el "Paciente de Düsseldorf" Marc Franke) e informar del segundo paciente de Berlín, el último reporte de paciente curado de VIH en el mundo.
¿Qué significa la cura contra el VIH?
Si hablamos de cura, los científicos hoy en día se refieren a que si se adquiere VIH, este permanece latente en un reservorio y después de hacer una intervención como un transplante de células madre hematopoyéticas, basicamente se elimina dicho reservorio. Es así como el virus se elimina o ya no se encuentra más. Es decir, no existe un virus competente para la replicación que pueda empezar un nuevo ciclo de infección y, luego, tenemos este otro término, remisión, que también puede ser considerada como cura funcional.
La remisión significa que también existió algún tipo de intervención, pero no es realmente una cura, es solo el control del virus, como por ejemplo en la Hepatitis B, donde el virus es controlado por el propio sistema inmune: en este ejemplo la hepatitis no está activa, sin embargo, puede estar aun presente en el hígado, y si el sistema inmunológico es suprimido el virus puede regresar.
Entonces en realidad son dos conceptos diferentes:
1.- La cura es la erradicación de la replicación del virus del VIH competente.
2.- La remisión es el control sostenido de la replicación viral que se logra incluso sin terapia antirretroviral.
Ninguna de las dos significa que de forma absoluta de restituya la inmunidad a su basal, puesto que existen otros mecanismos implicados, debido a que todas estas intervenciones tienen riesgos, y el haber contraído el virus y vivir con él durante varios años implica también inflamación crónica y envejecimiento acelerado.
Otro aspecto que no es mencionado, es que una vez una persona ha sido diagnosticada de VIH e incluso curada, es difícil que el estigma sea removido.
¿Por qué es tan difícil curar el VIH?
Porque la reducción del reservorio viral después del tratamiento antirretroviral puede considerarse baja. A mediados de los 90s se obtuvo información de que, a pesar de una terapia antirretroviral intensa, los reservorios mantenían su carga viral. Datos de los tempranos 2000 sobre el tiempo que tomaría disminuir la carga viral de los reservorios con solo tratamiento antirretroviral mostraron que en realidad después de 7 a 8 años el reservorio viral se estabilizaría vía expansión clonal, pero continuaría proliferando, entonces incluso después de 30 años de tratamiento antirretroviral el reservorio viral es del mismo tamaño comparado a antes del inicio de la terapia.
Acerca de dos tercios de este reservorio se encuentran en el intestino y un tercio en los nódulos linfáticos, algunos de los virus en el reservorio se encuentran hipermutados.
Entonces, por ello hablar de una cura para el VIH antes era solo un sueño, hasta que en febrero del 2009, Timothy Ray Brown, y Marc Frank en el 2023, más conocido como el paciente de Dusseldorf, fue presentado después de 11 años de un transplante de células madre y cinco años después de permanecer sin terapia antirretroviral y no presentar un nuevo rebote viral.
Marc Frank pudo acceder al transplante de celulas madre hematopoyéticas debido a un diagnóstico de Leucemia mieloide aguda diagnosticada en el 2011 y manteniendose en quimioterapia con consecuente recaída, en el 2012 luego de una aparente remisión, accedió a un programa para tratamiento inicial de su patología hematológica, encontrando a una donadora femenina, homozigota para CCR5-d32 en el 2013, existiendo nuevamente recaídas hasta que la enfermedad se estabilizó en 2015.
Es en este punto donde los científicos empiezan a realizar un anáisis de los reservorios, el cual fue muy desafiante y después de 74 meses se comprobó que no existió realmente una señal de clones que sean estimulados por el VIH que sea detectable, reduciendo al reservorio a “funcionalmente indetectable”.
En este caso, impresionante en realidad, existieron dos mecanismos de protección: uno que el donador fue homozigoto para CCR5 y d32, lo que provee de un segundo mecanismo en el cual el sistema inmunológico reconoce y mata los remanentes que alberga al antiguo VIH.
Cabe recalcar que el transplante de celulas madre hematopoyéticas no es una estrategia para lograr una cura definitiva de forma sistemática, solo se ha utilizado en situaciones desesperadas, cuando las personas viviendo con VIH han padecido algún tipo de leucemia o linfoma.
El segundo paciente de Berlin
Recordarán cuándo pasó a la historia de la medicina: El “Paciente de Berlín”, la primera persona en el mundo que se curó del VIH, tras un trasplante de células madre en la Charité – Universitätsmedizin de Berlín.
Nuevamente un equipo de Charité repitió este logro con una segunda persona viviendo con VIH de Berlín, el mismo que no desea que se conozca su identidad, no tiene ningún virus detectable desde hace más de cinco años, en ausencia de tratamiento antivirales.
Lo que hace que este caso sea especial es que el equipo utilizó un método de tratamiento diferente a los casos anteriores en los que los pacientes dentro del histórico que se curaron de VIH.
El trasplante de células madre es solo una opción para pacientes que, además de vivir con VIH, también desarrollan ciertas formas de leucemia o linfoma que no responden a la radiación o la quimioterapia por sí solas. En este procedimiento, las células madre de una persona sana se transfieren al paciente, reemplazando esencialmente el sistema inmunológico del paciente. Esto permite combatir no solo el cáncer sino también el VIH. Hasta ahora, los científicos creían que era necesario encontrar un donante de células madre con características genéticas muy específicas.
Tratamiento del segundo paciente de Berlín
El paciente, que ahora tiene 60 años, dio positivo al VIH en 2009 y, además, le diagnosticaron leucemia mieloide aguda en 2015. Un equipo del Departamento de Hematología, Oncología e Inmunología del Cáncer de Charité lo aceptó.
"No pudimos encontrar un donante de células madre compatible que fuera inmune al VIH, posteriormente logramos encontrar uno cuyas células tengan dos versiones del receptor CCR5: la normal y luego una adicional mutada", explica el profesor Olaf Penack, médico jefe del departamento que trata al paciente. “Esto ocurre cuando una persona hereda la mutación delta 32 de un solo padre. Sin embargo, tener ambas versiones del receptor no confiere inmunidad al VIH”.
El equipo no ha podido encontrar ningún indicio de que el virus permanezca. El sistema inmunológico del paciente es funcional y tampoco hay células cancerosas detectables. “El hecho de que haya estado bajo observación durante más de cinco años y haya estado libre del virus en todo momento indica que efectivamente se logró erradicar completamente el VIH del cuerpo del paciente.
El segundo paciente de Berlín demuestra que es posible curar el VIH, aunque exista un receptor funcional que pueda utilizar el virus. "Esto significa que el hecho de que el virus se haya curado aparentemente no es atribuible al receptor genético CCR5 de la donante, sino al hecho de que las células inmunitarias trasplantadas eliminaron todas las células infectadas por el VIH del paciente. Al reemplazar su sistema inmunológico, aparentemente se eliminaron todos los lugares donde santuarios del virus, por lo que ya no pudo infectar las nuevas células inmunes del donante".
En el futuro la mejor estrategia será combinar anticuerpos neutralizantes de amplio especto o bnAb para disminuir el reservorio, y otras drogas como los inhibidores del JAK1 y de BCL2 también para disminuir el reservorio, junto a terapia génica y vacunas en diferentes plataformas, lo que nos vuelve optimistas, pero también realistas en cuanto a que una cura definitiva contra el VIH sigue siendo desafiante.
Links
Conference abstract
Patient beats HIV through bone marrow donation (press release, November 12, 2008; in German)
Department of Hematology, Oncology and Cancer Immunology
Department of Infectious Diseases and Critical Care Medicine
Esta información fue obtenida gracias a autorización del symposium de AIDS Society Capítulo Alemania, como objetivo contar la historia científica, pero también muy personal de una persona curada del VIH (el "Paciente de Düsseldorf" Marc Franke) e informar del segundo paciente de Berlín, el último reporte de paciente curado de VIH en el mundo.
¿Qué significa la cura contra el VIH?
Si hablamos de cura, los científicos hoy en día se refieren a que si se adquiere VIH, este permanece latente en un reservorio y después de hacer una intervención como un transplante de células madre hematopoyéticas, basicamente se elimina dicho reservorio. Es así como el virus se elimina o ya no se encuentra más. Es decir, no existe un virus competente para la replicación que pueda empezar un nuevo ciclo de infección y, luego, tenemos este otro término, remisión, que también puede ser considerada como cura funcional.
La remisión significa que también existió algún tipo de intervención, pero no es realmente una cura, es solo el control del virus, como por ejemplo en la Hepatitis B, donde el virus es controlado por el propio sistema inmune: en este ejemplo la hepatitis no está activa, sin embargo, puede estar aun presente en el hígado, y si el sistema inmunológico es suprimido el virus puede regresar.
Entonces en realidad son dos conceptos diferentes:
1.- La cura es la erradicación de la replicación del virus del VIH competente.
2.- La remisión es el control sostenido de la replicación viral que se logra incluso sin terapia antirretroviral.
Ninguna de las dos significa que de forma absoluta de restituya la inmunidad a su basal, puesto que existen otros mecanismos implicados, debido a que todas estas intervenciones tienen riesgos, y el haber contraído el virus y vivir con él durante varios años implica también inflamación crónica y envejecimiento acelerado.
Otro aspecto que no es mencionado, es que una vez una persona ha sido diagnosticada de VIH e incluso curada, es difícil que el estigma sea removido.
¿Por qué es tan difícil curar el VIH?
Porque la reducción del reservorio viral después del tratamiento antirretroviral puede considerarse baja. A mediados de los 90s se obtuvo información de que, a pesar de una terapia antirretroviral intensa, los reservorios mantenían su carga viral. Datos de los tempranos 2000 sobre el tiempo que tomaría disminuir la carga viral de los reservorios con solo tratamiento antirretroviral mostraron que en realidad después de 7 a 8 años el reservorio viral se estabilizaría vía expansión clonal, pero continuaría proliferando, entonces incluso después de 30 años de tratamiento antirretroviral el reservorio viral es del mismo tamaño comparado a antes del inicio de la terapia.
Acerca de dos tercios de este reservorio se encuentran en el intestino y un tercio en los nódulos linfáticos, algunos de los virus en el reservorio se encuentran hipermutados.
Entonces, por ello hablar de una cura para el VIH antes era solo un sueño, hasta que en febrero del 2009, Timothy Ray Brown, y Marc Frank en el 2023, más conocido como el paciente de Dusseldorf, fue presentado después de 11 años de un transplante de células madre y cinco años después de permanecer sin terapia antirretroviral y no presentar un nuevo rebote viral.
Marc Frank pudo acceder al transplante de celulas madre hematopoyéticas debido a un diagnóstico de Leucemia mieloide aguda diagnosticada en el 2011 y manteniendose en quimioterapia con consecuente recaída, en el 2012 luego de una aparente remisión, accedió a un programa para tratamiento inicial de su patología hematológica, encontrando a una donadora femenina, homozigota para CCR5-d32 en el 2013, existiendo nuevamente recaídas hasta que la enfermedad se estabilizó en 2015.
Es en este punto donde los científicos empiezan a realizar un anáisis de los reservorios, el cual fue muy desafiante y después de 74 meses se comprobó que no existió realmente una señal de clones que sean estimulados por el VIH que sea detectable, reduciendo al reservorio a “funcionalmente indetectable”.
En este caso, impresionante en realidad, existieron dos mecanismos de protección: uno que el donador fue homozigoto para CCR5 y d32, lo que provee de un segundo mecanismo en el cual el sistema inmunológico reconoce y mata los remanentes que alberga al antiguo VIH.
Cabe recalcar que el transplante de celulas madre hematopoyéticas no es una estrategia para lograr una cura definitiva de forma sistemática, solo se ha utilizado en situaciones desesperadas, cuando las personas viviendo con VIH han padecido algún tipo de leucemia o linfoma.
El segundo paciente de Berlin
Recordarán cuándo pasó a la historia de la medicina: El “Paciente de Berlín”, la primera persona en el mundo que se curó del VIH, tras un trasplante de células madre en la Charité – Universitätsmedizin de Berlín.
Nuevamente un equipo de Charité repitió este logro con una segunda persona viviendo con VIH de Berlín, el mismo que no desea que se conozca su identidad, no tiene ningún virus detectable desde hace más de cinco años, en ausencia de tratamiento antivirales.
Lo que hace que este caso sea especial es que el equipo utilizó un método de tratamiento diferente a los casos anteriores en los que los pacientes dentro del histórico que se curaron de VIH.
El trasplante de células madre es solo una opción para pacientes que, además de vivir con VIH, también desarrollan ciertas formas de leucemia o linfoma que no responden a la radiación o la quimioterapia por sí solas. En este procedimiento, las células madre de una persona sana se transfieren al paciente, reemplazando esencialmente el sistema inmunológico del paciente. Esto permite combatir no solo el cáncer sino también el VIH. Hasta ahora, los científicos creían que era necesario encontrar un donante de células madre con características genéticas muy específicas.
Tratamiento del segundo paciente de Berlín
El paciente, que ahora tiene 60 años, dio positivo al VIH en 2009 y, además, le diagnosticaron leucemia mieloide aguda en 2015. Un equipo del Departamento de Hematología, Oncología e Inmunología del Cáncer de Charité lo aceptó.
"No pudimos encontrar un donante de células madre compatible que fuera inmune al VIH, posteriormente logramos encontrar uno cuyas células tengan dos versiones del receptor CCR5: la normal y luego una adicional mutada", explica el profesor Olaf Penack, médico jefe del departamento que trata al paciente. “Esto ocurre cuando una persona hereda la mutación delta 32 de un solo padre. Sin embargo, tener ambas versiones del receptor no confiere inmunidad al VIH”.
El equipo no ha podido encontrar ningún indicio de que el virus permanezca. El sistema inmunológico del paciente es funcional y tampoco hay células cancerosas detectables. “El hecho de que haya estado bajo observación durante más de cinco años y haya estado libre del virus en todo momento indica que efectivamente se logró erradicar completamente el VIH del cuerpo del paciente.
El segundo paciente de Berlín demuestra que es posible curar el VIH, aunque exista un receptor funcional que pueda utilizar el virus. "Esto significa que el hecho de que el virus se haya curado aparentemente no es atribuible al receptor genético CCR5 de la donante, sino al hecho de que las células inmunitarias trasplantadas eliminaron todas las células infectadas por el VIH del paciente. Al reemplazar su sistema inmunológico, aparentemente se eliminaron todos los lugares donde santuarios del virus, por lo que ya no pudo infectar las nuevas células inmunes del donante".
En el futuro la mejor estrategia será combinar anticuerpos neutralizantes de amplio especto o bnAb para disminuir el reservorio, y otras drogas como los inhibidores del JAK1 y de BCL2 también para disminuir el reservorio, junto a terapia génica y vacunas en diferentes plataformas, lo que nos vuelve optimistas, pero también realistas en cuanto a que una cura definitiva contra el VIH sigue siendo desafiante.
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