Edición Médica

Los científicos Gary Ruvkun y Victor Ambros.

Redacción. Quito
La Asamblea Nobel en el Instituto Karolinska ha decidido entregar el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024 conjuntamente a los científicos Víctor Ambros y Gary Ruvkun por el descubrimiento del microARN y su papel en la regulación genética postranscripcional.
 
Este descubrimiento es un principio fundamental que rige cómo se regula la actividad genética.
 
Victor Ambros y Gary Ruvkun se han interesado por el modo en que se desarrollan los distintos tipos de células. Han descubierto el microARN, una nueva clase de moléculas de ARN diminutas que desempeñan un papel crucial en la regulación genética. Su descubrimiento revolucionario ha revelado un principio completamente nuevo de regulación genética que ha resultado ser esencial para los organismos multicelulares, incluidos los humanos.
 
Ahora se sabe que el genoma humano codifica más de mil microARN. Su sorprendente descubrimiento ha revelado una dimensión completamente nueva de la regulación genética.
 
La información almacenada en los cromosomas puede compararse con un manual de instrucciones para todas las células de nuestro cuerpo. Cada célula contiene los mismos cromosomas, por lo que cada célula contiene exactamente el mismo conjunto de genes y exactamente el mismo conjunto de instrucciones. Sin embargo, los diferentes tipos de células, como las células musculares y nerviosas, tienen características muy distintas. ¿Cómo surgen estas diferencias? La respuesta está en la regulación genética, que permite que cada célula seleccione solo las instrucciones relevantes. Esto garantiza que solo el conjunto correcto de genes esté activo en cada tipo de célula.
 
En esta ocasión, el Premio Nobel de este año se ha centrado en el descubrimiento de un mecanismo regulador vital que se utiliza en las células para controlar la actividad genética. La información genética fluye del ADN al ARN mensajero (ARNm), a través de un proceso llamado transcripción y luego a la maquinaria celular para la producción de proteínas. Allí, los ARNm se traducen para que las proteínas se fabriquen de acuerdo con las instrucciones genéticas almacenadas en el ADN. Desde mediados del siglo XX, varios de los descubrimientos científicos más fundamentales han explicado cómo funcionan estos procesos.
 
Los órganos y tejidos están compuestos por muchos tipos de células diferentes, todos con información genética idéntica almacenada en su ADN. Pero, estas diferentes células expresan conjuntos únicos de proteínas. ¿Cómo es esto posible?
 
La respuesta está en la regulación precisa de la actividad genética de modo que solo el conjunto correcto de genes esté activo en cada tipo de célula específico. Esto permite, por ejemplo, que las células musculares, las células intestinales y los diferentes tipos de células nerviosas realicen sus funciones especializadas. Además, la actividad genética debe ajustarse continuamente para adaptar las funciones celulares a las condiciones cambiantes de nuestro cuerpo y nuestro entorno.
 
Si la regulación genética falla, puede provocar enfermedades graves como el cáncer, la diabetes o la autoinmunidad. Por lo tanto, comprender la regulación de la actividad genética ha sido un objetivo importante durante muchas décadas.
 
El flujo de información genética desde el ADN al ARNm y hacia las proteínas. La información genética idéntica se almacena en el ADN de todas las células del cuerpo. Esto requiere una regulación precisa de la actividad genética para que solo el conjunto correcto de genes esté activo en cada tipo de célula específico.
 
Un pequeño gusano que llevó a este gran descubrimiento
 
A finales de los años 1980, Victor Ambros y Gary Ruvkun fueron becarios postdoctorales en el laboratorio de Robert Horvitz, que recibió el Premio Nobel en 2002, junto con Sydney Brenner y John Sulston. En el laboratorio de Horvitz, estudiaron un gusano redondo relativamente modesto de 1 mm de largo, C. elegans.
 
A pesar de su pequeño tamaño, C. elegans posee muchos tipos de células especializadas, como células nerviosas y musculares que también se encuentran en animales más grandes y complejos, lo que lo convierte en un modelo útil para investigar cómo se desarrollan y maduran los tejidos en organismos multicelulares.
 
Ambros y Ruvkun estaban interesados ????en los genes que controlan el momento de activación de diferentes programas genéticos, asegurando que varios tipos de células se desarrollen en el momento adecuado. Estudiaron dos cepas mutantes de gusanos, lin-4 y lin-14, que mostraban defectos en el momento de activación de los programas genéticos durante el desarrollo. Los galardonados querían identificar los genes mutados y comprender su función. Ambros había demostrado previamente que el gen lin-4 parecía ser un regulador negativo del gen lin-14. Sin embargo, se desconocía cómo se bloqueaba la actividad del gen lin-14. Ambros y Ruvkun estaban intrigados por estos mutantes y su posible relación y se propusieron resolver estos misterios.
 
Después de su investigación postdoctoral, Victor Ambros analizó el mutante lin-4 en su laboratorio recién creado en la Universidad de Harvard. Un mapeo metódico permitió la clonación del gen y condujo a un hallazgo inesperado. El gen lin-4 produjo una molécula de ARN inusualmente corta que carecía de un código para la producción de proteínas. Estos resultados sorprendentes sugirieron que este pequeño ARN de lin-4 era responsable de inhibir a lin-14. ¿Cómo podría funcionar esto?
 
Por su parte, Gary Ruvkun investigó la regulación del gen lin-14 en su laboratorio recién creado en el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard. A diferencia de cómo se sabía entonces que funcionaba la regulación genética, Ruvkun demostró que no es la producción de ARNm a partir de lin-14 lo que se inhibe por lin-4. La regulación parecía ocurrir en una etapa posterior del proceso de expresión génica, a través del cese de la producción de proteínas. Los experimentos también revelaron un segmento en el ARNm de lin-14 que era necesario para su inhibición por lin-4.
 
Entonces, los dos galardonados han comparado sus hallazgos, lo que dio como resultado un descubrimiento revolucionario. La secuencia corta de lin-4 coincidía con secuencias complementarias en el segmento crítico del ARNm de lin-14. Ambros y Ruvkun realizaron más experimentos que demostraron que el microARN de lin-4 desactiva lin-14 al unirse a las secuencias complementarias en su ARNm, bloqueando la producción de la proteína lin-14. ¡Se había descubierto un nuevo principio de regulación genética, mediado por un tipo de ARN previamente desconocido, el microARN! Los resultados fueron publicados en 1993 en dos artículos en la revista Cell.
 
Los resultados publicados fueron recibidos inicialmente con un silencio casi ensordecedor por parte de la comunidad científica. Aunque los resultados eran interesantes, el inusual mecanismo de regulación genética se consideró una peculiaridad de C. elegans, probablemente irrelevante para los humanos y otros animales más complejos.
 
Esta percepción cambió en 2000 cuando el grupo de investigación de Ruvkun publicó su descubrimiento de otro microARN, codificado por el gen let-7. A diferencia de lin-4, el gen let-7 estaba altamente conservado y presente en todo el reino animal. El artículo despertó un gran interés y, en los años siguientes, se identificaron cientos de microARN diferentes.
 
Ahora se sabe que hay más de mil genes para diferentes microARN en humanos, y que la regulación genética por microARN es universal entre los organismos multicelulares.

---